اعضای خانواده ای از پپتیدهای مرتبط با انسولین هستند که شامل ریلکسین و چندین پپتید جداشده از بی مهرگان پایینتر هستند

   .

فاکتور رشد شبه انسولین 1 (IGF-1): یک هورمون رشد

خلاصه:
هدف - مشارکت در بحث در مورد اینکه آیا هورمون رشد (GH) و فاکتور رشد شبه انسولین 1 (IGF-1) به طور مستقل بر روندرشد عمل می کنند یا خیر.  

روش ها :

برای توصیف رشد در انسان و مدل های حیوانی کمبود IGF-1 ایزوله (IGHD)، مانند سندرم لارون (LS؛ کمبود اولیه IGF-1 ومقاومت GH) و ژن IGF-1 یا حذف ژن گیرنده GH (KO).  

نتایج:

 از آنجایی که شرح LS در سال 1966، 51 بیمار پیگیری شدند که بسیاری از آنها از دوران نوزادی بودند. نوزادان مبتلا به LS کوتاه‌تر از نوزادان سالم (۴۹ تا ۵۲ سانتی‌متر) هستند (۴۲ تا ۴۷ سانتی‌متر) که نشان می‌دهد IGF-1 دارای برخی از تأثیرات بر رشد داخل رحمی موش های تازه متولد شده با ژن IGF-1 KO  30 درصد کوچکتر هستند. سرعت رشد پس از تولد بیماران مبتلا به LS بسیار آهسته است، فاصله از پایین ترین صدک نرمال به تدریج افزایش می یابد. در صورت عدم درمان، قد نهایی 100-136 سانتی متر برای زنان و 109-138 سانتی متر برای بیماران مرد است. آکرومیسی دارند، ارگانومیکری ها شامل مغز، قلب، غدد جنسی، اندام تناسلی و تاخیر در بلوغ اسکلتی. در دسترس بودن بیوسنتزی IGF-1 از سال 1988 آن را فعال کرده است برای کودکان مبتلا به LS تجویز شود. سرعت رشد خطی را در سال اول درمان به 8-9 سانتی متر در مقایسه با 10-12 سانتی متر در سال در طول درمان GH افزایش داد از IGHD. نرخ رشد در سال های بعد 5-6.5 سانتی متر در سال بود. نتیجه گیری- IGF-1 یک هورمون رشد مهم است که واسطه پروتئین آنابولیک و رشد خطی است که باعث افزایش GH هیپوفیز می شود. GH  eVect محرک رشد مستقل دارد، که با توجه به سلول‌های غضروفی احتمالاً با عمل هم افزایی با GH بهینه می‌شود.در سال‌های اخیر، فناوری‌های جدید پیشرفت‌های زیادی را در محور به اصطلاح هورمون رشد (GH) ممکن کرده‌اند (شکل 1). بدین ترتیب بوده است دریافتند که ترشح GH از هیپوفیز قدامی نه تنها توسط هورمون آزاد کننده GH (GHRH) و سوماتوستاتین (GH) تنظیم می شود.  هورمون بازدارنده ترشح)1، بلکه توسط سایر پپتیدهای هیپوتالاموس به نام ترشح کننده های GH، که به نظر می رسد با مهار سوماتوستاتین با GHRH3 هم افزایی دارند. یکی از اینها کلون شده و گرلین نامگذاری شده است. تداخل بین GHRH و سوماتوستاتین باعث ایجاد ترشح ضربانی GH می شود.  بالاترین میزان در دوران بلوغ GH تولید فاکتور رشد شبه انسولین 1 (IGF-1 که سوماتومدین 1 نیز نامیده می شود) در کبد ایجاد می کند.  و تولید پاراکرین IGF-1 را در بسیاری از بافت های دیگر تنظیم می کند.

IGF-1:
IGF-1 و IGF-2 در سال 1957 توسط Salmon و Daughaday8 شناسایی شدند و به دلیل توانایی آنها در تحریک "عاملسولفاته" نامگذاری شدند. ادغام 35 سولفات در غضروف موش. فروش و همکاران فعالیت شبه انسولین غیر قابل سرکوب (NSILA) دو محلول را تشریح کردند.  اجزای سرمی (NSILA I و II) در سال 1972، برچسب‌های فاکتور سولفاته و NSILA با عبارت "سوماتومدین" جایگزین شدند، که نشان دهنده یک ماده تحت کنترل و واسطه در اثرات GH است. موادی از سرم انسانی که به دلیل شباهت ساختاری آنها به پروانسولین به "فاکتور رشد شبه انسولین 1 و 2" تغییر نام داد. (IGF-1 و IGF-1  ) واسطه فعالیت آنابولیک و میتوژنیک GH است.

ساختار شیمیایی:

IGF1ها اعضای خانواده ای از پپتیدهای مرتبط با انسولین هستند که شامل ریلکسین و چندین پپتید جدا شده از بی مهرگان پایینتر هستند. IGF-1 یک پپتید کوچک متشکل از 70 اسید آمینه با وزن مولکولی است.  7649 Da. مشابه انسولین، IGF-1 دارای یک زنجیره A و B است که توسط پیوندهای دی سولفید به هم متصل شده اند. ناحیه پپتید C دارای 12 اسید آمینه است. اینشباهت ساختاری به انسولین، توانایی IGF-1 را برای اتصال (با aYnity کم) به گیرنده انسولین توضیح می دهد.

پروتئین های اتصال دهنده IGF (IGFBPs):

در پلاسما، 99 درصد از IGF1 ها به خانواده ای از پروتئین های اتصال کمپلکس می شوند که تعدیل می کنند.در دسترس بودن IGF-1 رایگان به بافت ها. شش پروتئین اتصال وجود دارد. در انسان، تقریباً 80 درصد از IGF-1 در گردش توسط آن حمل می شود.  IGFBP-3، یک کمپلکس سه تایی متشکل از یک مولکول IGF-1، یک مولکول IGFBP-3،و یک مولکول از یک پروتئین 88 کیلو دالتون به نام زیرواحد حساس به اسید. IGFBP-1 توسط انسولین و IGF-120 تنظیم می شود. IGFBP-3 تنظیم شده است عمدتا توسط GH بلکه تا حدی توسط IGF-1.

گیرنده IGF-1:

گیرنده IGF-1 انسانی (گیرنده نوع 1) محصول یک ژن کپی منفرد است که بیش از 100 کیلوبایت DNA ژنومی را در انتهای دوره طولانی پوشش می دهد.  بازوی کروموزوم 15q25-26.22 ژن حاوی اگزون است (شکل 2) و سازماندهی آن شبیه گیرنده انسولین از نظر ساختاری است (شکل 3). ژن گیرنده IGF نوع 1 تقریباً توسط تمام بافت ها و انواع سلول در طول جنین زایی بیان می شود. در کبد، اندامی که بیشترین بیان لیگاند IGF-1 را دارد، mRNA گیرنده IGF-1 تقریباً غیرقابل تشخیص است، احتمالاً به دلیل "تنظیم پایین" گیرنده توسط تولید محلی ازIGF-1. گیرنده IGF نوع 1 یک هتروتترامر است که از دو زیرواحد فرا سلولی فرا سلولی و زیرواحد â گذرنده تشکیل شده است. زیر واحدهای á دارای محل اتصال برای IGF-1 هستند و توسط پیوندهای دی سولفیدی به هم متصل می شوند (شکل 3). زیرواحد â دارای یک دامنه خارج سلولی کوتاه، یک دامنه بین غشایی و یک دامنه درون سلولی است. بخش درون سلولی حاوی یک دامنه تیروزین کیناز است که مکانیسم انتقال سیگنال را تشکیل می دهد. مشابه انسولین گیرنده، گیرنده IGF-1 تحت اتوفسفوریلاسیون ناشی از لیگاند قرار می گیرد. گیرنده IGF-1 فعال شده قادر به فسفریله کردن سایر سوبستراهای حاوی تیروزین، مانند سوبسترای گیرنده انسولین 1 (IRS-1) و مجموعه ای از فعال شدن آنزیم را از طریق فسفاتیدیل 3 کیناز (PI3-kinase)، Grb2 (پروتئین 2 متصل به گیرنده فاکتور رشد)، Syp (یک ففتیروزین فسفاتاز)، Nck ادامه می دهد. (یک پروتئین انکوژنیک) و Shc (پروتئین دامنه همسانی src) که به Grb2 مرتبط است،Raf را فعال می کند و منجر به آبشاری از پروتئین کینازها از جمله Raf، پروتئین فعال شده با میتوژن (MAP) کیناز، 5G کیناز و غیره می شود.

فیزیولوژی:

IGF-1 توسط بسیاری از بافت‌ها ترشح می‌شود و به نظر می‌رسد که محل ترشح، اعمال آن را تعیین می‌کند. بیشتر IGF-1 توسطکبد ترشح می شود وبه بافت های دیگر منتقل می شود و به عنوان یک هورمون اندوکرین عمل می کند. و به صورت موضعی به عنوان یک هورمون پاراکرین عمل می کند (شکل 4). همچنین فرض بر این است که IGF-1 می تواند درروش اتوکرین به عنوان یک انکوژن نقش IGF-1 در متابولیسم بسیاری از بافت ها از جمله رشد اخیراً بررسی شده است.در زیر تجزیه و تحلیلی در مورد اینکه آیا IGF-1، هورمون موثر آنابولیک GH هیپوفیز، "هورمون رشد واقعی" است یا خیر، ارائه شده است.

آیا IGF-1 "a" یا "هورمون رشد" است؟
بحث در مورد نقش IGF-1 در رشد بدن بر اساس رشد در حالات کمبود IGF-1 و اثرات اگزوژن خواهد بود.تجویز IGF-1. آزمایش‌ها در طبیعت (حذف ژن یا جهش‌های ژنی) یا مدل‌های تجربی در حیوانات، مانند حذف ژن‌ها، به ما در این تلاش کمک می‌کنند. در سال‌های 1966 و 1968 نوع جدیدی از کوتولگی را توصیف کردیم از کمبود GH جدا شده ژنتیکی  (IGHD) قابل تشخیص نیست، اما با مقادیر بالای GH سرم مشخص می شود. مطالعات بعدی نشان داد که این بیماران نمی توانند IGF-1 تولید کنند. این سندرم مقاومت به GH (عدم حساسیت) توسط Elders و همکاران به عنوان کوتولگی لارون نامگذاریشد، نامی که متعاقباً به سندرم لارون (LS) تغییر یافت. مطالعات مولکولی نشان داد که علل مقاومت به GH حذف یا جهش در ژن گیرنده GH است که منجر به عدم تولید IGF-1 و کاهش سنتز چندین ماده دیگر از جمله IGFBP-3. این منحصر به فرد مدل در انسان مطالعه اثرات متفاوت GH و IGF-1 را امکان پذیر کرده است.رشد و تکامل در کمبود مادرزادی (اولیه) IGF-1 (LS) گروه ما 52 مورد مطالعه و پیگیری کرده است. بیماران (بسیاری از بدو تولد) در دوران کودکی، بلوغ و بزرگسالی. ما دریافتیم که نوزادان مبتلا به LS در هنگام تولد کمی کوتاه‌تر از نوزادان سالم (49 تا 52 سانتی‌متر) هستند، که نشان می‌دهد IGF-1 بر رشد خطی داخل رحمی تأثیر دارد. این واقعیت با یافته هایی که قبلاً در بدو تولد، تأیید می شود، و در طول دوران کودکی، بلوغ اسکلتی و همچنین رشد اندام ها به تاخیر می افتد. این ناهنجاری های رشد شامل یک مغز کوچک (که توسط دور سر بیان می شود) یک قلب کوچک است (کاردیومیکری) و آکرومیکری (چانه کوچک، ناشی از توسعه نیافتگی صورت استخوان ها، دست های کوچک و پاهای کوچک). کمبود IGF-1 همچنین باعث توسعه نیافتگی و ضعف سیستم عضلانی می شود و رشد مو و ناخن را مختل و ضعیف می کند. این یافته ها مشابه آنهایی هستند که در آن توضیح داده شده است IGHD. کمبود IGF-1 در دوران کودکی باعث کوتولگی می شود (قد نهایی در صورت عدم درمان، 100-135 سانتی متر در زنان و 110-142 سانتی متر در بیماران مرد) با نسبت بالا به پایین تنه به طور غیر طبیعی بالا. یکی از بیمارانی که از بریتانیا گزارش شده بود، دارای حذف اگزون 4 و 5 ژن IGF-1 بود و او نیز به تاخیر رشد شدیدی مبتلا بود. اختلال رشد و رشد اسکلتی در غیاب IGF-1 در تایید شد موش هایی که از حذف (KO) ژن IGF-1 یا ژن گیرنده GH استفاده کردند.
 

حذف ژن IGF-1 یا ژن گیرنده IGF-1 اندازه موش ها را 40 تا 45 درصد کاهش می دهد. فقدان گیرنده IGF-1 کشنده استهنگام تولد در موش ها به دلیل نارسایی تنفسی ناشی از اختلال در رشد دیافراگم و عضلات بین دنده ای. در دیگریمدل، موش ها زنده ماندند و رشد پس از زایمان آنها کاهش یافت. در نتیجه، یافته‌ها در انسان و حیوان نشان می‌دهد که کمبود IGF-1 در حضور افزایش مقادیر GH باعث تاخیر رشد شدید می‌شود. در زیر خلاصه ای از نتایج اثرات محرک رشد تجویز اگزوژن IGF-1 به کودکان و داده های تجربی آورده شده است.

اثرات محرک رشد IGF-1:
اولین اثباتی که IGF-1 بیرونی رشد را تحریک می کند، تجویز بود هورمون خالص شده به موش های هیپوفیزیکتومی شده پس از بیوسنتز IGF-1 مشابه با هورمون بومی، آزمایشات استفاده غیرانسانی از آن آغاز شد. ابتدا در بزرگسالان و سپس کودکان. گروه ما اولین گروهی بود که تجویز طولانی مدت IGF-1 بیوسنتزی را به کودکان مبتلا به کمبود اولیه IGF-1- عدم حساسیت اولیه GH یا LS معرفی کرد. یافته ها نشان می دهد که تجویز روزانه IGF-1 آلکالین فسفاتوز سرم را که نشانگر فعالیت استئوبلاستیک است و سرم را افزایش می دهد.  پروکلاژن، علاوه بر IGFBP-3،21 منجر به درمان طولانی مدت شد. درمان بیماران با LS نیز در سایر نقاط جهان آغاز شد. تفاوت ما با گروه های دیگر این بود که یک بار در روز استفاده می کردیمدوز، در حالی که دیگران IGF-1 را دو بار در روز تجویز کردند. جدول 1 خطی را مقایسه می کند پاسخ رشد کودکان مبتلا به LS تحت درمان با چهار گروه مختلف. قبلاً دیده می شود میانگین سرعت رشد در تیمار 3-4.7 سانتی متر در سال بود و پس از تیمار IGF-1 به 8.2-9.1 سانتی متر در سال افزایش یافت.  با سرعت کمتر 5.5-6.4 سانتی متر در سال در دو سال آینده. (در درمان GH بالاترین سرعت رشد ثبت شده نیز در سال اول درمان است.) شکل 5 پاسخ رشد به IGF-1 را در هشت کودک در طول سال های اول درمان نشان می دهد. 65 Ranke و همکارانش گزارش کردند که دو نفر از بیماران آنها دارای به صدک سوم رسید(تانر) همانطور که انجام داد بیمار کرزیسنیک و باتلینو؛ با این حال، اکثر بیماران به فینال نرمال نرسیدندارتفاع دلایل ممکن است شروع دیرهنگام درمان، تجویز نامنظم IGF-1، مصرف کم و غیره باشد. Ranke و همکاران نتیجه می گیرند که درمان طولانی مدت بیماران مبتلا به LS باعث رشد می شود و اگر درمان در سنین پایین شروع شود، پتانسیل قابل توجهی برای دستیابی به نرمال شدن قد وجود دارد. زیرا هیچ بیمار در گروه ما از اوایل نوزادی تا قد نهایی درمان نشده است. ما نمی توانیم این نظر را تایید کنیم.هنگامی که پاسخ رشد به درمان GH در نوزادان مبتلا به IGHD با IGF-1 در نوزادان مبتلا به LS مقایسه شد، متوجه شدیم کهنوزادان مبتلا به IGHD سریعتر و بهتر از نوزادان مبتلا به LS پاسخ دادند. با این حال، تعداد کم بیماران و تفاوت درتأخیر رشد بین دو گروه، رسیدن به نتیجه را دشوار می کند. هر دو هورمون رشد خطی را تحریک کردند، اما GH مؤثرتر از IGF-1 به نظر می رسید.

یکی از دلایل ممکن است نقص رشد بیشتر نوزادان مبتلا به LS نسبت به نوزادان مبتلا به IGHD، دوز نامناسب IGF-1 یا نیاز به مقداری GH برای ایجاد ساقه مناسب باشد.جمعیت سلولی پرهکندروسیت ها برای فعال کردن بیان کامل عملکرد محرک رشد IGF-1، همانطور که توسط گرین و همکارانش68 و Ohlson و همکارانش فرض شده است.  69 تمام یافته های فوق بر اساس چند مطالعه بالینی با اندک است گروه‌های بیماران و چند مطالعه تجربی در حال حاضر بحث‌برانگیز هستند. سوال مهم این است که آیا گیرنده های کافی IGF-1 در "منطقه غضروف پیش ساز" وجود دارد یا خیر، و اگر وجود دارد یا خیر.
غضروف اپی فیزیال (شکل 4) برای پاسخ به IGF-1 درون ریز و اگزوژن. Maor etal با استفاده از کندیل فک پایین موش های 2 روزه ICR نشان داد که این کندیل ها شبیه به صفحات اپی فیزیال استخوان های بلند حاوی IGF-1 و گیرنده های IGF-1 با کیفیت بالا نیز در لایه‌های سلول غضروفی، که آنها را قادر می‌سازد به IGF-1 در شرایط آزمایشگاهی پاسخ دهند. Sims و همکاران، با استفاده از موش‌های دارای گیرنده GH KO نشان دادند که تجویز IGF-1 رشد (عرض) رشد تیبیا را تحریک می‌کند.  صفحه و IGF-1 دارای یک اثر مستقل GH در صفحه رشد است. این یافته‌ها مشابه یافته‌هایی است که هنگام درمان موش‌های هیپوفیسیکتومی شده با IGF-1. در نتیجه، IGF-1 یک هورمون رشد مهم است که واسطه آنابولیک و خطی است.اثر محرک رشد پروتئین GH هیپوفیز دارای اثر محرک رشد مستقل از GH است که با توجه به سلول‌های غضروف احتمالاً با عمل هم افزایی با GH بهینه می‌شوند.

مقادیر سرعت رشد میانگین (SD) است. *کودکان کوچکتر دارای سرعت رشد 5.5 و 6.5 سانتی متر در سال بودند. BA، سن استخوانی. قبل از تولد، دو بار در روز؛ CA، سن تقویمی؛ i.d. یک بار در روز؛ Ht SDS، امتیاز انحراف استاندارد ارتفاع.

منابع:

1 Tannenbaum GS, Ling N. The interrelationship of growth hormone (GH)-releasing factor and somatostatin in generation of the ultradian rhythm of GH secretion. Endocrinology

1984;115:1952–7.  2 Laron Z. Growth hormone secretagogues: clinical experience

and therapeutic potential. Drugs 1995;50:595–601. 3 Ghigo E, Boghen M, Casanueva FF, et al., eds. Growth hormone secretagogues. Basic findings and clinical implications.

Amsterdam: Elsevier, 1994. 4 Jaffe CA, Ho PJ, Demott-Friberg R, et al. Effects of a prolonged growth hormone (GH)-releasing peptide infusion on pulsatile GH secretion in normal men. J Clin Endocrinol Metab 1993;77:1641–7. 5 Kojima M, Hosada H, Date Y, et al. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature 1999;402:656–60.  6 Devesa J, Lima L, Tresquerres AF. Neuroendocrine control of growth hormone secretion in humans. Trends Endocrinol

Metab 1992;3:175–83. 7 Laron Z. The somatostatin-GHRH-GH-IGF-I axis. In: Merimee T, Laron Z, eds. Growth hormone, IGF-I and growth: new views of old concepts. Modern endocrinology and

diabetes, Vol. 4. London-Tel Aviv: Freund Publishing House Ltd, 1996:5–10.  8 Salmon WD, Jr, Daughaday W. A hormonally controlled serum factor which stimulates sulfate incorporation by cartilage

in vitro. J Lab Clin Med 1957;49:825–36. 9 Froesch ER, Burgi H, Ramseier EB, et al. Antibodysuppressible and nonsuppressible insulin-like activities in human serum and their physiologic significance. An insulin assay with adipose tissue of increased precision and specificity.

J Clin Invest 1963;42:1816–34.  10 Daughaday WH, Hall K, Raben MS, et al. Somatomedin: a

proposed designation for the sulfation factor. Nature 1972;

235:107.  11 Rinderknecht E, Humbel RE. Polypeptides with nonsuppressible insulin-like and cell-growth promoting activities in human serum: isolation, chemical characterization,

and some biological properties of forms I and II. Proc Natl Acad Sci U S A 1976;73:2365–9.

12 Laron Z. Somatomedin-1 (recombinant insulin-like growth factor-I). Clinical pharmacology and potential treatment of endocrine and metabolic disorders. Biodrugs 1999;11:55–

70.  13 Blundell TL, Humbel RE. Hormone families: pancreatic hormones and homologous growth factors. Nature 1980;  287:781–7.  14 Rinderknecht E, Humbel RE. The amino acid sequence of

human insulin like growth factor I and its structural homology, with proinsulin. J Biol Chem 1978;253:2769–76.  15 Brissenden JE, Ullrich A, Francke U. Human chromosomal mapping of genes for insulin-like growth factors I and II and epidermal growth factor. Nature 1984;310:781–4.

16 Mullis PE, Patel MS, Brickell PM, et al. Growth characteristics and response to growth hormone therapy in patients with hypochondroplasia: genetic linkage of the insulin-like growth factor I gene at chromosome 12q23 to the disease in a subgroup of these patients. Clin Endocrinol 1991;34:

265–74. 17 Rotwein P. Structure, evolution, expression and regulation

of insulin-like growth factors I and II. Growth Factors 1991; 5:3–18. 18 Hwa V, Oh Y, Rosenfeld RG. The insulin-like growth factor binding protein (IGFBP) superfamily. Endocr Rev 1999;20: 761–87 19 Lewitt MS, Saunders H, Phuyal JL, et al. Complex formation by human insulin-like growth factor-binding protein-3 and human acid-labile subunit in growth hormone-deficient rats. Endocrinology 1994;134:2402–9. 20 Laron Z, Suikkairi AM, Klinger B, et al. Growth hormone and insulin-like growth factor regulate insulin-like growth factor-binding protein-1 in Laron type dwarfism, growth hormone deficiency and constitutional short stature. Acta Endocrinol 1992;127:351–8. 21 Kanety H, Karasik A, Klinger B, et al. Long-term treatment of Laron type dwarfs with insulin-like growth factor I increases serum insulin-like growth factor-binding protein 3 in the absence of growth hormone activity. Acta Endocrinol 1993;128:144–9. 22 Werner H. Molecular biology of the type I IGF receptor. In: Rosenfeld RG, Roberts CT, Jr, eds. The IGF system— molecular biology, physiology and clinical applications. Totowa, NJ: Humana Press, 1999:63–88. 23 Seino S, Seino M, Nishi S, et al. Structure of the human insulin receptor gene and characterization of its promoter. Proc Natl Acad Sci U S A 1989;86:114–18. 24 Bondy CA,Werner H, Roberts CT, Jr, et al. Cellular pattern of insulin-like growth factor I (IGF-I) and type I IGF receptor gene expression in early organogenesis: comparison with IGF-II gene expression. Mol Endocrinol 1990;4: 1386–98. 25 Kato H, Faria TN, Stannard B, et al. Essential role of tyrosine residues 1131, 1135, and 1136 of the insulin-like growth factor-I (IGF-I) receptor in IGF-I action. Mol Endocrinol 1994;8:40–50. 26 LeRoith D, Werner H, Beitner-Johnson D, et al. Molecular and cellular aspects of the insulin-like growth factor I receptor. Endocr Rev 1995;16:143–63. 27 Merimee T, Laron Z, eds. Growth hormone, IGF-I and growth: new views of old concepts. Modern endocrinology and diabetes, Vol. 4. London-Tel Aviv: Freund Publishing House Ltd, 1996. 28 D’Ercole AJ, Applewhite GT, Underwood LE. Evidence that somatomedin is synthesized by multiple tissues in the fetus. Dev Biol 1980;75:315–28 29 Nilsson A, Isgaard J, Lindhahl A, et al. Regulation by growth hormone of number of chondrocytes containing IGF-I in rat growth plate. Science 1986;233:571–4. 30 Baserga R. The IGF-I receptor in cancer research. Exp Cell Res 1999;253:1–6. 31 Rosenfeld RG, Roberts CT, Jr, eds. The IGF system— molecular biology, physiology and clinical applications. Totowa, NY: Humana Press, 1999. 32 Zapf J, Froesch ER. Insulin-like growth factor I actions on somatic growth. In: Kostyo J, ed. Handbook of physiology, Vol. V, Section 7. Philadelphia: American Physiological Society, 1999:663–99. 33 Laron Z, Pertzelan A, Mannheimer S. Genetic pituitary dwarfism with high serum concentration of growth hormone. A new inborn error of metabolism? Isr J Med Sci 1966;2:153–5. 34 Laron Z, Pertzelan A, Karp M. Pituitary dwarfism with high

serum levels of growth hormone. Isr JMed Sci 1968;4:883– 94. 35 Laron Z, Pertzelan A, Karp M, et al. Administration of growth hormone to patients with familial dwarfism with high plasma immunoreactive growth hormone. Measurement of sulfation factor, metabolic and linear growth responses. J Clin Endocrinol Metab 1971;33:332–42. 36 Elders MJ, Garland JT, Daughaday WH, et al. Laron’s dwarfism: studies on the nature of the defect. J Pediatr 1973;83:253–63. 37 Laron Z, Parks JS, eds. Lessons from Laron syndrome (LS) 1966–1992. A model of GH and IGF-I action and interaction. Pediatric and Adolescent Endocrinology 1993;24:1–367. 38 Godowski PJ, Leung DW,Meacham LR, et al. Characterization of the human growth hormone receptor gene and demonstration of a partial gene deletion in 2 patients with Laron type dwarfism. Proc Natl Acad Sci U S A 1989;86:8083–7. 39 Amselem S, Duquesnoy P, Attree O, et al. Laron dwarfism and mutations of the growth hormone-receptor gene. N Engl J Med 1989;321:989–95. 40 Laron Z. Laron syndrome—primary growth hormone resistance. In: Jameson JL, ed. Hormone resistance syndromes. Contemporary endocrinology, Vol. 2. Totowa, NJ:

Humana Press, 1999:17–37. 41 Laron Z. Laron type dwarfism (hereditary somatomedin deficiency): a review. In: Frick P, Von Harnack GA, Kochsiek GA, et al, eds. Advances in internal medicine and pediatrics. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag, 1984:117– 50. 42 Feinberg MS, Scheinowitz M, Laron Z. Echocardiographic dimensions and function in adults with primary growth hormone resistance (Laron syndrome). Am J Cardiol 2000; 85:209–13. 43 Brat O, Ziv I, Klinger B, et al. Muscle force and endurance in untreated and human growth hormone or insulin-like growth factor-I-treated patients with growth hormone deficiency or Laron syndrome. Horm Res 1997;47:45–8. 44 Lurie R, Ben-Amitai D, Laron Z. Impaired hair growth and structural defects in patients with Laron syndrome (primary IGF-I deficiency) [abstract]. Horm Res 2001 [In press.] 45 Gluckman PD, Gunn AJ, Wray A, et al. Congenital idiopathic growth hormone deficiency associated with prenatal and early postnatal growth failure. J Pediatr

1992;121:920–3. 46 Woods KA, Camacho-Hubner C, Savage MO, et al. Intrauterine growth retardation and postnatal growth failure associated with deletion of the insulin-like growth factor I gene. N Engl J Med 1996;335:1363–7. 47 Zhou Y, Xu BC, Maheshwari HG, et al. A mammalian model for Laron syndrome produced by targeted disruption of the mouse growth hormone receptor/binding protein gene (the Laron mouse). Proc Natl Acad Sci U S A 1997;94:13215–20. 48 Sjogren K, Bohlooly YM, Olsson B, et al. Disproportional skeletal growth and markedly decreased bone mineral content

in growth hormone receptor –/– mice. Biochem Biophys Res Commun 2000;267:603–8. 49 Accili D, Nakae J, Kim JJ, et al. Targeted gene mutations define the roles of insulin and IGF-I receptors in mouse embryonic development. J Pediatr Endocrinol Metab 1999; 12:475–85. 50 Holzenberger M, Leneuve P, Hamard G, et al. A targeted partial invalidation of the insulin-like growth factor-I receptor gene in mice causes a postnatal growth deficit. Endocrinology 2000;141:2557–66. 51 Schoenle E, Zapf J, Humbel RE, et al. Insulin-like growth factor I stimulates growth in hypophysectomized rats. Nature 1982;296:252–3.

52 Guler H-P, Zapf J, Scheiwiller E, et al. Recombinant human insulin-like growth factor I stimulates growth and has distinct effects on organ size in hypophysectomized rats. Proc Natl Acad Sci U S A 1988;85:4889–93. 53 Niwa M, Sato Y, Saito Y, et al. Chemical synthesis, cloning and expression of genes for human somatomedin C (insulin like growth factor I) and 59Val somatomedin C. Ann N

Y Acad Sci 1986;469:31–52. 54 Guler HP, Zapf J, Froesch ER. Short term metabolic effects of recombinant human insulin like growth factor in healthy adults. N Engl J Med 1987;317:137–40. 55 Laron Z, Klinger B, Silbergeld A, et al. Intravenous administration of recombinant IGF-I lowers serum GHRH and TSH. Acta Endocrinol 1990;123:378–82. 56 Klinger B, Garty M, Silbergeld A, et al. Elimination characteristics of intravenously administered rIGF-I in Laron type dwarfs (LTD). Dev Pharmacol Ther 1990;15:196–9. 57 Laron Z, Klinger B, Jensen LT, et al. Biochemical and hormonal

changes induced by one week of administration of rIGF-I to patients with Laron type dwarfism. Clin Endocrinol 1991;35:145–50. 58 Klinger B, Jensen LT, Silbergeld A, et al. Insulin-like growth

factor-I raises serum procollagen levels in children and adults with Laron syndrome. Clin Endocrinol 1996;45:423– 9. 59 Underwood LE, Backeljauw P. IGFs: function and clinical

importance of therapy with recombinant human insulinlike growth factor I in children with insensitivity to growth hormone and in catabolic conditions. J Intern Med 1993;234:571–7. 60 Ranke MB, Savage MO, Chatelain PG, et al. Long-term treatment of growth hormone insensitivity syndrome with IGF-I. Horm Res 1999;51:128–34. 61 Ranke MB, Savage MO, Chatelain PG, et al. Insulin-like growth factor (IGF-I) improves height in growth hormone insensitivity: two years results. Horm Res 1995;44:253–64. 62 Backeljauw PF, Underwood LE, The GHIS Collaborative Group. Prolonged treatment with recombinant insulin-like growth factor I in children with growth hormone insensitivity syndrome—a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:3312–17. 63 Klinger B, Laron Z. Three year IGF-I treatment of children with Laron syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab 1995;8: 149–58