ايمنی درمان با rhGHکودکان:يك مرور کلی و نياز به نظارت بلند مدت

درمان با هورمون رشد (GH)به سال ١٩٥٨بازمیگردد و اگرچه در كوتاه مدت نمايه ايمنی بسيار خوبی را نشان داده است، اما هرگز نگرانی در مورد عوارض جانبی بالقوه درازمدت ايجاد نكرده است .در دهه گذشته، تعدادی از مطالعات مشاهدهای در گروههای مختلف بيماران بالغ جوان كه در دوران كودكی با GHدرمان شدهاند، نتايج متناقضی را به همراه داشته است .

توجه عمدتا بر روی سه خطر بالقوه عمده مرتبط با درمان GHمتمركز شده است :سرطان، بيماری های قلبی و عروقی مغز و ديابت .اين بررسی قصد دارد يك مرور كلی از مطالعات اصلی ارائه دهد كه ايمنی طوانی مدت را در افراد تحت درمان در دوران كودكی گزارش میدهند و شواهد موافق يا مخالف را برجسته میكند . خطر ابتا به سرطان، بيماری های قلبی و عروقی مغز و ديابت.

معرفی:

هورمون رشد (GH)ابتدا از هيپوفيز گاو خالص شد و پس از آن با موفقيت در درمان كودكان مبتا به كمبود GHدر اواسط قرن گذشته معرفی شد GHانسانی (hGH)از هيپوفيز انسان (pit-hGH)استخراج شد كه يافتن و تحريك ايجاد آژانس های ملی در بسياری از كشورها با اين هدف را بسيار دشوار كرد .به جمع آوری هيپوفيزهای انسانی برای استخراج، تصفيه و توزيع pit-hGH برای درمان كودكان مبتا به كمبود .GH به دليل كمبود مواد اوليه (يعنی هيپوفيز انسانی)، رژيم درمانی pit-hGHدور از حد مطلوب بود و بر اساس دو تا سه تزريق عضانی در هفته بود .با اين وجود، درمان جايگزينی پيت -hGHدر القای بسيار موثر بود رشد قوی و طوانی مدت در كودكان مبتا به هيپوفيز درمان pit-hGHتا سال ١٩٨٥ادامه يافت تا زمانی كه سه مورد اول بيماری كروتسفلد-جاكوب در بيماران جوانی كه در دوران كودكی تزريق pit-hGHدريافت كرده بودند گزارش شد. علت بيماری كروتزفلد-جاكوب يك عامل عفونی است كه پريون ناميده می شود، پروتئينی كه به اشتباه تاخورده شده است كه قادر به القای تخريب عصبی است .از آنجايی كه بيماری كروتزفلد-جاكوب معموا افراد مسن را تحت تأثير قرار می دهد، اين موارد مشكوك به آلودگی pit-hGHرا ايجاد كردند .اين سوء ظن بعدا تأييد شد و بين سالهای ١٩٨٥و ٢٠٠٣، بيش از ٢٠٠مورد گزارش شد كه عمدتا در فرانسه، بريتانيا و اياات متحده بود . در همين حال، فناوری نوتركيب توسعه يافت و در سال 1985، اولين انسان نوتركيب GH (rhGH)توليد شده از E. coliتوسط FDAدر اياات متحده برای درمان GHتاييد شده است.

كمبود در دوران كودكی با توجه به نگرانی های ايمنی، pit-hGH بود از بازار ممنوع شد و با rhGHجايگزين شد .عرضه تقريبا نامحدود rhGHمنجر به گسترش انديكاسيونها برای درمان rhGHشد كه در حال حاضر شامل كمبود GHدر دوران كودكی و بزرگسالی، سندرم ترنر، نارسايی مزمن كليه، كوچك برای سن حاملگی (SGA)، سندرم پرادر-ويلی، نونان سندرم، كمبود SHO×، كوتاهی قد ايديوپاتيك (ISS)، آكندروپازی، سندرم روده كوتاه و تحليل رفتن HIV سندرم. اين گسترش نشانه های rhGH با افزايش بروز عوارض جانبی جدی همراه نيست . با اين حال، بايد به اين نكته اشاره كرد كه اكثريت قريب به اتفاق مطالعات مشاهدهای موجود كه در مورد ايمنی rhGHگزارش میكنند، كوتاه مدت هستند و مستقل از شركتهای دارويی نيستند

هدف اين بررسی، ارائه مروری بر مطالعات اصلی گزارش ايمنی طوانی مدت در افراد تحت درمان با rhGHدرمانی در دوران كودكی، با تمركز بر سه نگرانی طوانی مدت در مورد درمان rhGH، يعنی سرطان، كارديو و بيماری های عروق مغزی و ديابت.

خطر سرطان در بيماران تحت درمان با rhGHدر دوران کودکی :

شواهد تجربی حاكی از نقش GHو فاكتورهای رشد شبه انسولين ( IGF-Iو (-II در ايجاد، گسترش و انتشار تومورها قوی است و بر اساس دادههای بیشماری بهدستآمده در ردههای سلولی و حيوانات، كه به تفصيل در بررسیهای قبلی گزارش شده است، است .شواهد اپيدميولوژيك كه سطوح در گردش IGF-Iرا با افزايش خطر تومورهای خاص مرتبط میكند، اگرچه نسبت به دادههای تجربی قویتر است، ازنقش قرار گرفتن در معرض سطوح باای IGFsدر خطر ابتا به سرطان.به طور مداوم، مشاهده كه كمبود مادرزادی IGF-Iباعث محافظت در برابر سرطان می شود، به وضوح نشان می دهد كه سطوح پايين IGF-Iبا كاهش خطر سرطان مرتبط است .نگرانی در مورد خطر ابتا به سرطان در كودكان تحت درمان با GHبرای اولين بار توسط گزارش های موردی كه كودكانی را كه در طول يا پس از درمان GHمبتا به سرطان خون در طی يا بعد از درمان GHمبتا شده بودند، بيان كرد. تجزيه و تحليل بعدی نشان داد كه حداقل نيمی از اين موارد بيماران دارای شرايط مستعد ابتا به سرطان خون بودند، بنابراين منجر به تخمين بيش از حد فراوانی بدخيمی شد. از سوی ديگر، مطالعه ملی رشد تعاونی، يك مطالعه سراسری در اياات متحده آمريكا كه در سال ١٩٨٥آغاز شد، افزايش خطر ابتا به سرطان خون را در كودكان تحت درمان با GHنشان نداد .با اين وجود، نگرانی در مورد افزايش احتمالی خطر سرطان مرتبط با درمان GHباعث تحريك مطالعات مشاهدهای بيشتر شد .در سال ٢٠٠٢، يك مطالعه طوانی مدت داده های ١٨٤٨بيمار تحت درمان با pit-hGHدر دوران كودكی و اوايل را گزارش كرد . بزرگسالی، افزايش خطر ابتا به سرطان كولوركتال و لنفوم هوچكين (HL)با اين حال، عدد مطلق از مرگ و مير ثبت شده و موارد بسيار كم بود، هرچند از نظر آماری مرگ برای سرطان كولوركتال با تعداد مورد انتظار ١٩.٠و دو مرگ برای HLبا تعداد مورد انتظار ١٨.٠ .عاوه بر اين، تقريبا نيمی از گروه مورد مطالعه شرايطی متفاوت از كمبود GHايديوپاتيك داشتند .از جمله نئوپاسم ها و بيماری های مستعد سرطان. در سال ٢٠٠٩، يك كنسرسيوم هشت نفره با بودجه اتحاديه اروپا -HEALTH).٧(FP كشورهای اروپايی (ايمنی و مناسب بودن درمان های GHدر اروپا،( SAGHE با هدف ارزيابی ايمنی طوانی مدت درمان rhGHدر دوران كودكی در سال ٢٠١٢، نتايج اوليه و متضاد از متفاوت است گروه های SAGHEمنتشر شد . در گروه فرانسوی شامل ٦٥٠٠فرد بالغ جوان تحت درمان با rhGHدر طول دوران كودكی برای نشانه های كمبود

GHايزوله (IGHD)، كوتاهی قد مرتبط با كوچك بودن برای سن حاملگی (SGA)، يا كوتاه قد ايديوپاتيك (ISS)افزايش قابل توجهی در مرگ و مير برای استخوان مشاهده شد. برعكس، در گروههای تشخيصی مشابه (در كل ٢٥٠٠بيمار) از بلژيك، سوئد و هلند، حتی يك مورد مرگ ناشی از سرطان مشاهده نشد.در سال ٢٠١٤، ما يك بررسی سيستماتيك و متاآناليز مطالعاتی انجام داديم كه دادههای ايمنی طوانیمدت درمان با rhGHرا در دوران كودكی گزارش میكردند .نسبت استاندارد مرگ و مير (SMR)برای سرطان به طور قابل توجهی افزايش نمی يابد در حالی كه سرطان كلی استنسبت بروز استاندارد SIR)،٧٤.٢ ؛ فاصله اطمينان ٩٥% [CI]، (٤١.٤-١٨.١ بااتر از جمعيت مرجع بود .با اين حال، تجزيه و تحليل تنها بر اساس چند مطالعه موجود است كه، عاوه بر اين، تحت تأثير تعدادی از عوامل مخدوش كننده و سوگيری قرار گرفتند .در )GeNeSISژنتيك و نورواندوكرينولوژی كوتاه(Stature Internaional Study مطالعه مشاهده ای با حمايت مالی Eli Lillyو بر روی بيش از ٢٠٠٠٠بيمار تحت درمان با rhGHبا تشخيص های مختلف، هيچ افزايش قابل توجهی در

مرگ و مير ناشی از سرطان در بيماران IGHD، ISS و SGAمشاهده نشد .(٢٧)ازم به ذكر است كه ميانگين مدت زمان پيگيری در اين مطالعه فقط ٤/٢سال بود .مطالعه گزارش مرگ و مير و عوارض سرطان از كل مجموعه داده های هر هشت كشور كنسرسيوم SAGHE در سال ٢٠١٧منتشر شد .بيماران به دو دسته تقسيم شدند سه كاس مختلف خطر (١) :كم خطر :شكست رشد ايزوله، از جمله IGHD، ISS و (٢) SGA.خطر باا :از جمله بيماران با سابقه قبلی سرطان؛ (٣)خطر متوسط :نارسايی رشد غير ايزوله و بيماران غير سرطانی، از جمله ساير بيماران با تشخيص های مختلف (سندرم ترنر، سندرم نونان و غيره) ٢٣٩٨٤ بيمار برای خطر مرگ و مير سرطان و ١٠٤٠٦برای بروز سرطان ثبت نام كردند .ميانگين زمان پيگيری برای مرگ و مير ٥.١٦سال برای هر بيمار و برای بروز سرطان ٨.١٤سال برای هر بيمار بود .هم مرگ و مير و هم عوارض سرطان در گروه كم خطر افزايش نيافته است در حالی كه SMRو SIRبرای تقريبا همه انواع سرطان ها به طور قابل توجهی در گروه پرخطر افزايش يافته است .بروز سرطان استخوان و مثانه در گروه خطر متوسط به طور قابل توجهی افزايش يافت .ارتباطی بين خطر ابتا به سرطان وجود ندارد و مدت يا دوز تجمعی rhGHپيدا شد .در گروه پرخطر، خطر مرگ و مير ناشی از سرطان با افزايش دوز روزانه rhGHبه طور قابل توجهی افزايش يافت .در نهايت، بروز HLبا گذشت زمان افزايش يافت. سپس گروه SAGHEفرانسه در يك نشريه جداگانه مورد بررسی قرار گرفت .بيماران به طور متوسط از ٤.١٧ ± ٣.٥سال تا ميانگين سنی ٤.٢٨ ± ٢.٦سال پيگيری شدند .بروز كلی و مرگ و مير سرطان به استثنای تومورهای استخوانی افزايش نيافته است (٥.٣ SIR، %٩٥ فاصله اطمينان ١.٨-١.١ (CI):؛ CI %٩٥ ٠.٥ SMR ٦.١٤-٠.١)

اين مطالعه كه دادههای كل گروه SAGHEرا با بيش از ٤٠٠٠٠٠بيمار-سال و حداكثر ٢٥سال پيگيری گزارش میدهد، بر مرگ و مير كلی و علت خاص درازمدت در بيماران بالغ جوان كه با رشد انسانی نوتركيب درمان میشوند، متمركز است .اين مطالعه افزايشی را نشان نداد در مرگ و مير برای نئوپاسم در گروه كم خطر IGHD)، ISS و بيماران (SGA اظهارات پايانی در مورد خطر سرطان در بيماران تحت درمان با rhGH در دوران كودكی اكثر مطالعات مشاهده ای، به استثنای گروه فرانسوی SAGHE، نشان نمی دهد كه درمان rhGHتأثير می گذارد خطر ابتا به سرطان در كودكان بدون عوامل خطر ديگر حداقل در ١٦-١٥سال پس از درمان با rhGHهمه گزارش های موجود تحت تأثير يك سری عوامل مخدوش كننده و سوگيری قرار می گيرند . گروههای مطالعه اغلب ناهمگن، نسبتا كوچك و طی يك پيگيری كوتاه مشاهده شد .كيفيت طرح های مطالعه است متفاوت است، برخی از داده ها از گواهی فوت و غيره گزارش می دهند از تجزيه و تحليل دقيق سوابق بالينی .عاوه بر اين، مطلق نرخ رويدادها پايين است، گروههای كنترل درمان نشده در دسترس نيستند، دادههای مربوط به استعداد خانوادگی به سرطان و قرار گرفتن در معرض خطرات محيطی و همچنين سرطان محلی وجود ندارد . شاخص های مرگ و مير و عوارض و اطاعات در مورد دوز rhGHو مدت درمان .بنابراين، هنوز نمی توان بر اساس شواهد موجود نتيجه گيری قطعی كرد.شواهدی وجود دارد كه GHو IGF-Iقادر به القای مستقيم تبديل سلولی و سرطان زايی نيستند، اما ممكن است اثرات مخرب

DNAناشی از عوامل ديگر را تقويت كنند از سوی ديگر، شواهد تجربی نشان میدهد كه هم GHو هم IGF-Iنقش اساسی در گسترش و انتشار بسياری از تومورها دارند، بنابراين يك اثر تسريعكننده احتمالی در بيمارانی كه نئوپاسم های اوليه دارند .اين پتانسيل نگرانی را در مورد ايمنی درمان rhGHدر بيماران با سابقه قبلی نئوپازی، شرايط مستعد سرطان(به عنوان مثال RASopathiesاز جمله سندرم نونان) و كروموزومی سندرم های شكستگی يا اختاات ترميم DNA، از جمله فانكونی كمخونی، سندرم بلوم و سندرم داون .در نتيجه، نظارت طوانی مدت سرطان هنوز در همه بيماران تحت درمان با rhGH، به ويژه در بيمارانی كه شرايط مستعد ابتا به سرطان را دارند و به طور كلی، در بيمارانی كه به جای درمان دارويی جايگزين rhGHدريافت كرده اند، مورد نياز است. خطر قلبی و عروقی مغز در بيماران تحت درمان با rhGHدر دوران كودكی آكرومگالی، بيماری كه با ترشح بيش از حد GHمشخص می شود، با بيماری های قلبی عروقی و عروق مغزی همراه است . اگرچه بيماران آكرومگاليك دارای عوامل خطر متعددی هستند كه به عوارض و مرگ و مير ناشی از بيماری های قلبی عروقی (CVD)مانند فشار خون باا، ديابت و ديس ليپيدمی، با اين وجود ١GH/IGF-اضافی فی نفسه ممكن است نقش داشته باشد نقشی در افزايش خطر CVDاين بيماران دارد .در واقع، ١GH/IGF- بيش از حد ممكن است به طور مستقيم بر عملكرد اندوتليال از طريق مختلف تاثير می گذارد مكانيسم هايی از جمله :الف) تكثير اندوتليال .ب) اختال عملكرد سلول های پيش ساز اندوتليال؛ ج) القاء استرس اكسيداتيو؛ و د) كاهش دفاع اكسيداتيو .دو مطالعه كوهورت آيندهنگر هلندی و بريتانيايی در افراد مسن و بزرگساان، رابطه Uشكل بين سطوح IGF-Iو مرگ و مير را نشان دادهاند . سطح IGF-Iدر گردش با افزايش خطر ابتا همراه است همه علل و مرگ و مير .CVD در يك گروه هلندی از بيماران بزرگسال GHDكه تحت درمان با rhGHبودند، مرگ و مير CVD

افزايش نيافته بود .دادههای KIMS، يك مطالعه جهانی، چند مركزی، غير مداخلهای و دارويی-اپيدميولوژيك كه در آن دادهها از بزرگساان GHDدريافتكننده درمان جايگزين rhGHجمعآوری شد، نشان داد كه مرگومير بهويژه در زنان بهطور جزئی اما بهطور قابلتوجهی افزايش يافته است .جالب اينكه، نسبت استاندارد مرگ و مير (SMR)به طور قابل توجهی با IGF-I SDSودر بين علل مرگ، مرگ و مير ناشی از بيماری عروق مغزی به طور قابل توجهی افزايش يافت .اولين مطالعه نشان دهنده افزايش مرگ و مير قلبی و عروقی مغزی در بزرگساان جوان تحت درمان با rhGHدر دوران كودكی داده های گروه فرانسوی مطالعه SAGHEرا گزارش كرد .گروه متشكل از ٦٩٢٨بزرگسال جوان با IGHD، اختال عملكرد عصبی، ISS وSGAمتولد شده SMR .به طور قابل توجهی برای بيماری های سيستم گردش خون (٠٧.٣ SMR، %٩٥ فاصله اطمينان(٨٣.٥-٤٠.١ (CI):يا زير عنكبوتيه يا داخل مغزی افزايش يافته است . خونريزی (٦٦.٦ SMR، %٩٥ فاصله اطمينان ٠٥.١٧-٧٩.١ .((CI): در مقابل اينها نتايج، يك مطالعه مشاهده ای گزارش داده های مرگ و مير از ٢٥٤٣بزرگسال جوان كه در گروههای SAGHEاز بلژيك، هلند و سوئد استخدام شدند، با همان دستههای تشخيصی گروه فرانسوی، حتی يك مورد مرگ برای بيماریهای قلبی يا عروقی مغزی نشان ندادند.گزارش ديگری از گروه مطالعاتی SAGHEفرانسه نشان داد افزايش عوارض عروق مغزی برای سكته مغزی هموراژيك و به ويژه خونريزی زير عنكبوتيه در ٦٨٧٤بزرگسال جوان تحت درمان با rhGHدر دوران كودكی برای IGHD، ISS و .SGAاين مطالعه اطاعات مرگ و مير را از مجموعه داده كامل گزارش می دهد تمام هشت كشور كنسرسيوم SAGHEشامل بيش از ٢٤٠٠٠بيمار با ٢٥سال پيگيری منتشر شد .(٣٠) ٢٠٢٠نتايج نشان داد كه مرگ و مير به هر علتی وجود ندارد در بيماران كم خطر ( IGHDو (ISS افزايش يافته است در حالی كه افزايش يافته است به طور قابل توجهی در كودكان كوچك متولد شده برای سن بارداری افزايش يافته است، اگرچه اين نتيجه توسط گروه فرعی فرانسوی منحرف شد .به طور كلی مرگ و مير با ميانگين دوز روزانه يا تجمعی ارتباط نداشت rhGHبرای هر يك از گروه های خطر .به ويژه، زمانی كه به علت نگاه می كنيم مرگ و مير خاص، مرگ و مير ناشی از بيماری های دستگاه گردش خون بود به طور قابل توجهی در تمام گروه های خطر افزايش يافت .اخيرا بزرگ در سراسر كشور مطالعه كوهورت انجام شده در سوئد، شامل بيماران تحت درمان بود rhGHبرای نشانه های IGHD، ISS و .SGA نويسندگان داده ها در مورد خطرات قلبی عروقی و همچنين تعدادی از متغيرهای كمكی مانند سن حاملگی، وزن هنگام تولد، طول تولد، وضعيت اجتماعی-اقتصادی و قد٥٣٤٤٤.نفر ( ٣٤٠٨بيمار و ٥٠٠٣٦فرد كنترل) بهمدت ميانگين ١٤/٩سال پيگيری شدند .نسبت خطر تعديل شده (HR)برای همه حوادث قلبی عروقی به طور قابل توجهی در بيماران افزايش يافته است HR)،٦٩.١ ؛ %٩٥فاصله اطمينان (CI)، ١٩.٢-٣٠.١ ) و به ويژه در زنان HR)،٠٥.٢ ؛ CI %٩٥،٢٠.٣-٣١.١ ). هر دسته تشخيصی (يعنی IGHD، ISS و (SGA افزايش HRرا نشان داد .جالب توجه است، خطر بااتر بيماری قلبی عروقی با طول مدت طوانی تر درمان rhGHو دوز تجمعی كل مرتبط بود.

اظهارات پايانی در مورد کارديو و خطر عروق مغزی در بيماران تحت درمان با :rhGH

در دوران كودكی اگرچه درمان GHبرای بهبود عوامل خطر قلبی عروقی در بيماران GHDگزارش شده است ، داده های موجود حاكی از افزايش خفيف اما قابل توجه خطر قلبی و عروقی مغزی در بيماران تحت درمان با rhGHدر طول دوران كودكی .همانطور كه در مورد خطر ابتا به سرطان ذكر شد، همه گزارشها توسط عوامل مخدوشكننده و سوگيریهای متعددی همراه هستند جلوگيری از نتيجه گيری قطعی قابل قبول است كه درمان GHدر ارتباط با ساير عوامل خطر مانند ژنتيك، محيط، سبك زندگی، قوميت و بيماریهای همراه ممكن است در افزايش خطر قلبی و عروقی مغزی مؤثر باشد .ازم به ذكر است كه ارتباط بين كوتاهی قد و خطر قلبی عروقی به خوبی شناخته شده است يك رويكرد ژنتيكی بر اساس ١٨٠گونه ژنتيكی مرتبط با قد نشان داد كه تغيير قد تعيينشده ژنتيكی SD ١( ٥.٦سانتیمتر) با افزايش ٥.١٣% )فاصله اطمينان، ٤.٥ تا ١.٢٢)  در خطر بيماری عروق كرونر همراه است(. CAD .در همين مطالعه، مسيرهايی كه ژن های مرتبط با قد را با خطر ابتا به CADمرتبط می كند، شناسايی شد .اين يافته ها نشان می دهد كه اشكال خاصی از كوتاهی قد ممكن است به خودی خود با افزايش خطر قلبی و عروقی مغز و از هم گسيختگی پتانسيل مرتبط باشد . اثرات نامطلوب درمان hGHاز عوامل مستعد كننده زمينه ای هنوز يك چالش بزرگ باقی مانده است.

خطر ديابت در بيماران تحت درمان با rhGHدر دوران کودکی:

نقش GHدر متابوليسم گلوكز به خوبی شناخته شده است . به طور خاص، تجويز GHباعث كاهش جذب گلوكز می شودو اكسيداسيون گلوكز، گلوكونئوژنز را افزايش داده و كاهش می دهد حساسيت به انسولين اولين گزارشی كه ارتباط بين درمان با rhGH و خطر ابتا به ديابت را نشان می دهد، داده های زيادی را جمع آوری كرد بررسی بين المللی فارماكو اپيدميولوژيك برای نظارت بر اثربخشی و ايمنی درمان GHدر كودكان و نوجوانان .(KIGS)بروز ديابت نوع ١در كودكان تحت درمان با rhGH افزايش نمی يابد در حالی كه بروز ديابت نوع ٢شش برابر بيشتر از حد انتظار بود و ديابت حتی پس از قطع درمان با rhGHادامه داشت .اين يافته توسط يك مطالعه مشاهدهای چندمليتی ديگر روی كودكان مبتا به اختاات رشد (GENESIS)تاييد شد كه بروز قابل توجهی بااتر ديابت نوع ٢را در كودكان تحت درمان با rhGHگزارش كرد .عوامل خطر برای ديابت نوع ٢در ١٠نفر از ١١بيمار مبتا به اين بيماری شناسايی شد .يك گزارش بيشتر از مطالعه مشاهدهای GENESISبر روی جمعيت بزرگتر، افزايش خطر ابتا به ديابت نوع ٢را در بيماران تحت درمان با rhGHو ساير عوامل مستعدكننده تأييد كرد .در مقابل اين يافته ها يك مطالعه فرانسوی در مورد شيوع ديابت در بيش از ٥٠٠٠بيمار از بيماران تحت درمان با rhGHدر دوران كودكی، خطر ابتا به ديابت را در افراد تحت درمان با rhGHنشان نداد .

اظهارات پايانی در مورد خطر ديابت در بيماران تحت درمان با rhGHدر دوران کودکی:

اكثر داده های موجود نشان می دهد كه درمان با rhGHاست با افزايش خطر ابتا به ديابت نوع ٢در بيماران مبتا به عوامل خطر مانند چاقی، استعداد ژنتيكی و سبك زندگی بی تحرك .عاوه بر اين، درمان با rhGHممكن است به عنوان يك تسريع كننده در توسعه ديابت در بيماران مبتا به بيماری های مستعد كننده مانند سندرم ترنر و GHDارگانيك عمل كند .افراد كوچك متولد شده برای سن حاملگی نشان دهنده گروه ديگری از بيماران به طور بالقوه در معرض خطر ابتا به ديابت نوع ٢وسندرم متابوليك هستند، با اين حال، تا به امروز، شواهد در مورد ايمنی متابوليك طوانی مدت درمان rhGHدر اين افراد اطمينان بخش است .

REFERENCES Li CH, Evans HM. The Isolaion of Pituitary Growth Hormone. Science .١ ١٨٣.٢٥٦٦.٩٩/science.١١٢٦.١٠ doi: .٤-١٨٣:٩٩ (١٩٤٤)

Raben MS. Treatment of a Pituitary Dwarf With Human Growth Hormone. .٢ ٩٠١-٨-١٨/jcem-١٢١٠.١٠ doi: .٣-٩٠١:١٨ (١٩٥٨) J Clin Endocrinol Metab Prader A, Zachmann M, Poley JR, Illig R, Szeky J. Long-Term Treatment .٣ ١٨ With Human Growth Hormone (Raben) in Small Doses. Eval

.٤٠-٤٢٣:٢٢ (١٩٦٧) Hypopituitary Paients Helv Paediatr Acta Soyka LF, Ziskind A, Crawford JD. Treatment of Short Stature in Children .٤ and Adolescents With Human Pituitary Growth Hormone (Raben). N Engl ١٩٦٤١٠٠٨٢٧١١٥٠٢/NEJM١٠٥٦.١٠ doi: .٦٤-٧٥٤:٢٧١ (١٩٦٤) J Med Koch TK, Berg BO, De Armond SJ, Gravina RF. Creutzfeldt-Jakob Disease in .٥

a Young Adult With Idiopathic Hypopituitarism. Possible Relaion to the (١٩٨٥) Administraion of Cadaveric Human Growth Hormone. N Engl J Med ١٩٨٥٠٩١٩٣١٣١٢٠٦/NEJM١٠٥٦.١٠ doi: .٣-٧٣١:٣١٣ Centers for Disease C. Fatal Degeneraive Neurologic Disease in Paients Who .٦

Received Pituitary-Derived Human Growth Hormone. MMWR Morb Mortal

.٦-٣٦٥ ,٦٠-٣٥٩:٣٤ (١٩٨٥) Wkly Rep Douet JY, Huor A, Cassard H, Lugan S, Aron N, Mesic C, et al. Prion Strains .٧ Associated With Iatrogenic CJD in French and UK Human Growth Hormone -٠٢١-٤٠٤٧٨/s١١٨٦.١٠ doi: .١٤٥:٩ (٢٠٢١) ٩ Recipients. Acta Neuropathol Com -x٠١٢٤٧ Goeddel DV, Heyneker HL, Hozumi T, Arentzen R, Itakura K, Yansura DG, .٨

et al. Direct Expression in Escherichia Coli of a DNA Sequence Coding for ٠a٢٨١٥٤٤/١٠٣٨.١٠ doi: .٨-٥٤٤:٢٨١ (١٩٧٩) Human Growth Hormone. Nature Ranke MB, Wit JM. Growth Hormone - Past, Present and Future. Nat Rev .٩ ٢٢.٢٠١٨/nrendo.١٠٣٨.١٠ doi: .٣٠٠-٢٨٥:١٤ (٢٠١٨) Endocrinol Clayton PE, Banerjee I, Murray PG, Renehan AG. Growth Hormone, the .١٠

Insulin-Like Growth Factor Axis, Insulin and Cancer Risk. Nat Rev Endocrinol ١٧١.٢٠١٠/nrendo.١٠٣٨.١٠ doi: .٢٤-١١:٧ (٢٠١١) Gallagher EJ, LeRoith D. Minireview: IGF, Insulin, and Cancer. Endocrinology .١١ ٠٢٣١-٢٠١١/en.١٢١٠.١٠ doi: .٥١-٢٥٤٦:١٥٢ (٢٠١١) Chesnokova V, Melmed S. Growth Hormone in the Tumor .١٢

doi: .٧٥-٥٦٨:٦٣ (٢٠١٩) Microenvironment. Arch Endocrinol Metab ٣٩٩٧٠٠٠٠٠٠١٨٦-٢٣٥٩/٢٠٩٤٥.١٠ Boguszewski CL, Boguszewski M. Growth Hormone's Links to Cancer. Endocr .١٣

٠٠١٦٦-٢٠١٨/er.١٢١٠.١٠ doi: .٧٤-٥٥٨:٤٠ (٢٠١٩) Rev Deficiency Tends to ١Steuerman R, Shevah O, Laron Z. Congenital IGF .١٤ Confer Protecion Against Post-Natal Development of Malignancies. Eur J ٠٨٥٩-١٠/EJE-١٥٣٠.١٠ doi: .٩-٤٨٥:١٦٤ (٢٠١١) Endocrinol

Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, Wei M, Madia F, .١٥ Cheng CW, et al. Growth Hormone Receptor Deficiency Is Associated With a

Major Reducion in Pro-Aging Signaling, Cancer, and Diabetes in Humans. ٣٠٠١٨٤٥/scitranslmed.١١٢٦.١٠ doi: .١٣ra٧٠:٣٠ (٢٠١١) Sci Transl Med Shevah O, Laron Z. Paients With Congenital Deficiency of IGF -I Seem .١٦

Protected From the Development of Malignancies: A Preliminary Report. ٠٠٧.١٠.٢٠٠٦/j.ghir.١٠١٦.١٠ doi: .٧-٥٤:١٧ (٢٠٠٧) Growth Horm IGF Res Endo M, Kaneko Y, Shikano T, Minami H, Chino J. Possible Associaion of .١٧