1-پس زمینه:

آزمایش های تحریک هورمون رشد برای تشخیص کمبود هورمون رشد (GHD) انجام می شود.

کلونیدین یکی از مهمترین عوامل دارویی رایج است که استفاده می شود، زیرا در رد کردن GHD بسیار خاص است و کمترین

عوارض جانبی را دارد. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده هنگام استفاده از کلونیدین در تحریک هورمون رشد، خواب آلودگی

و افت فشار خون است. به ندرت، این عوارض جانبی نیاز به مداخله پزشکی دارند. استفراغ و عدم پاسخگویی به ندرت گزارش شده

است. و حتی در این صورت، هرگز به احیای قلبی ریوی نیاز ندارید. بنابراین، مهم است که پزشکان، به ویژه متخصصان غدد

کودکان، از این عارضه بالقوه کشنده، اگر غیر معمول، آگاه باشند.

2-مورد ارائه:

یک دختر 8 ساله سالم برای ارزیابی کوتاهی قد به کلینیک غدد اطفال مراجعه کرد. او در ترم با تولد متولد شد

وزن 2.8 کیلوگرم بعد از بارداری بدون حادثه او خبر نداشت

آلرژی داشت و هیچ دارویی مصرف نمی کرد. والدین او در 4 سال گذشته نگران قد او بودند. او دارای سابقه خانوادگی قوی کوتاه

قدی است. خواهر 14 ساله او دارای قد کوتاه ایدیوپاتیک بود (پیک GH در تحریک 9.9 نانوگرم در میلی لیتر بود)، که به خوبی به

آزمایش هورمون رشد پاسخ داد. برادر 12 ساله او به طور همزمان از نظر قد کوتاه مورد ارزیابی قرار گرفت پیک GH او با

تحریک به 10.61 نانوگرم در میلی لیتر رسید). قد متوسط ​​والدین او 153.8 سانتی متر (صدک پنجم بود. مادر وی گزارش می دهد

که هیچ سابقه بیماری قلبی، آریتمی یا مرگ ناگهانی در خانواده وجود نداشت.

فشار خون پایین مرزی در دوران بارداری داشت و خواهر و برادرش پس از تحریک با کلونیدین دچار افت فشار خون خفیف شدند

که نیاز به مایعات IV داشت. معاینه فیزیکی او وزن 16.2 کیلوگرم ( 3.5 - SD) را نشان داد.

قد 111.5 سانتی متر (-SD 3.0)، BMI 13 کیلوگرم بر متر مربع (-SD 2.16) و قد سرعت رشد 3.8 سانتی متر در سال علیرغم

 

آزمایش های متعدد برای بهینه سازی وضعیت تغذیه او. بقیه معاینه او با معاینات طبیعی قلب و اسکلتی عضلانی قابل توجه نبود. در

طول 3 سال پیگیری کلینیک، او CBC طبیعی، آنزیم های کبدی، پروفایل کلیوی، هورمون تیروئید و آنتی بادی های منفی بیماری

سلیاک داشت. سن استخوانی او به 5.3 سال به تعویق افتاد. او تحت آزمایش تحریک هورمون رشد با استفاده از کلونیدین و آرژنین

برای حذف کمبود هورمون رشد به دلیل سرعت رشد ضعیف قرار گرفت. قبل از شروع آزمایش، او تقریباً 11 ساعت ناشتا بود و

علائم حیاتی او همگی برای سن در حد طبیعی بودند )دما: 36.5 درجه سانتیگرادHR: 86 RR: 24 BP: 105/47

سیستولیک در 87٪ و دیاستولیک در 18 % برای ارتفاع( SpO2: 98 درصد. او هوشیار و پاسخگو بود. کلونیدین 0.15mg/m2 به

صورت خوراکی داده شد )دوز کلی 0.18 میلی گرم(در طول مطالعه زمان‌بندی‌شده، نمونه‌گیری خون برای هورمون رشد در

 دقیقه‌های 30، 60 و 90 او پاسخ می‌داد و در این بین دوباره به خواب می‌رفت. علائم حیاتی مکرر همیشه قابل قبول بود. سپس

آرژنین با دوز 0.5 گرم بر کیلوگرم (دوز کل 8.1 گرم) به صورت داخل وریدی در طی 30 دقیقه تزریق شد. پس از تکمیل تجویز

آرژنین و 120 دقیقه پس از مصرف کلونیدین، مادر متوجه شد که فرزندش به طور ناگهانی پاسخ نمی دهد. در ارزیابی، او رنگ

پریده، با اندام های سرد و ضعیف بود

پرفیوژن مویرگی نبض های محیطی و مرکزی به مدت 10 ثانیه قابل لمس نبودند. بنابراین، احیای قلبی ریوی با فشرده سازی قفسه

سینه بلافاصله شروع شد. پس از 60 ثانیه، بیمار کاملاً به هوش آمد و شروع به گریه کرد و مادرش را صدا زد. علائم حیاتی پس از

احیا، HR 90، BP 86/45)سیستولیک در 25٪ و دیاستولیک در 14٪ برای قد(، SpO2 100٪، و گلوکز 5.4 mmol/L.

نبض‌ها قوی بودند، اما اندام‌های او سرد بود و دوباره پر کردن مویرگ‌ها 3 ثانیه بود. یک بولوس نرمال سالین 20 میلی‌لیتر/کیلوگرم

داده شد و علائم حیاتی مجدداً HR 80، BP 87/47 سیستولیک در 28٪ و دیاستولیک در 18٪ برای ارتفاع و SpO2 100٪ در

هوای اتاق بررسی شد. نبض ها همچنان قوی بودند و پرفیوژن مویرگی تا 2 ثانیه با اندام های گرم بهبود یافت. در غیر این صورت

معاینه او بدون عواقب عصبی یا قلبی غیرقابل توجه بود. او برای مشاهده در بخش مراقبت های ویژه کودکان بستری شد. علائم

حیاتی او از جمله فشار خون در طول بستری در حد طبیعی برای سن او بود و او وعده های غذایی خود را تحمل می کرد. نوار قلب

او ریتم سینوسی منظمی را نشان داد. او پس از 24 ساعت مشاهده بدون حادثه مرخص شد. متاسفانه هورمون رشد نمونه پس از

تحریک آرژنین به دلیل رویداد احیا گرفته نشد. یک هفته بعد برای پیگیری به کلینیک مراجعه کرد. والدین گزارش دادند که او از

 نظر بالینی خوب بود به غیر از کاهش اشتها و درد غیراختصاصی شکم اطراف پریوم. حداکثر سطح هورمون رشد پس از تحریک

کلونیدین ng/ml 5/7 بود (سطح نرمال > ng/ml 10). خانواده او علاقه ای به انجام دومین آزمایش تحریک GH نداشتند، بنابراین،

 تشخیص تایید شده GHD نمی تواند تأیید شود.

 

3- نکات یادگیری:

تعدادی از عوامل محرک هورمون رشد  توسط انجمن تحقیقات هورمون رشد برای ارزیابی GHD توصیه شده است. اینها شامل

عوامل دارویی مانند آرژنین، کلونیدین، گلوکاگون، انسولین و L-Dopa می‌شوند [1-3]. استاندارد طلایی برای آزمایش GHD، آزمایش

 هیپوگلیسمی ناشی از انسولین است. با این حال، تغییرات عملی در عوامل مورد استفاده برای تحریک هورمون رشد و دوزها به

ارائه دهندگان و مؤسسات بستگی دارد. در مرکز ما معمولاً از ترکیبی از کلونیدین، آرژنین و یا گلوکاگون برای آزمایش GHD

استفاده می شود.

کلونیدین یک آگونیست آلفا آدرنرژیک است و یک داروی ضد فشار خون پرکاربرد است. ترشح هورمون آزاد کننده هورمون رشد

(GHRH) را افزایش می دهد و سوماتوستاتین را مهار می کند. آرژنین با مهار آزادسازی سوماتوستاتین، آزادسازی GH را تحریک

می کند .

کلونیدین اغلب برای آزمایش هورمون رشد استفاده می شود

دو پروتکل ایجاد شده (دوز کم 25 میکروگرم به صورت خوراکی، صرف نظر از سن و وزن و دوز بالا 0.15mg/m2 خوراکی

. با این حال، مطالعه بورخس و همکاران نشان داد که با استفاده از کلونیدین با دوز پایین، سطوح GH نه خود تنها

9/2 ± 7/6 نانوگرم در میلی‌لیتر در مقایسه با سطوح پیک GH 7/5 ± 29/5 نانوگرم در میلی‌لیتر در هنگام استفاده از کلونیدین با

دوز بالا در بیماران مبتلا به قد کوتاه ایدیوپاتیک تولید کرد. تست‌های کلونیدین با دوز پایین و بالا مورد ارزیابی قرار گرفته‌اند و دقت

 آزمایش معقولی داشتند . تا به امروز، خیر

مطالعات دقت تشخیصی یا عوارض جانبی دوزهای کلونیدین 0.1mg/m2 و 0.15mg/m2 را مقایسه کرده اند. کلونیدین به طور

کلی یک داروی بی خطر با حداقل عوارض در نظر گرفته می شود

اثرات نامطلوب رایج آن افت فشار خون ناشی از آن است اثر آگونیستی بر گیرنده های α-آدرنرژیک. فشار خون معمولاً

 10-20 میلی گرم جیوه کاهش می یابد و در بیماران مبتلا به کاهش بیشتر می شود پانهیپوفیتاریسم، تا 25 میلی متر جیوه .هنگام

مقایسه کم و دوزهای بالای کلونیدین، فشار خون سیستولیک از میانگین سطوح پایه 4.7 ± 99.7 و 5.3 ± 102.3 میلی متر جیوه

 کاهش یافت. 7.9 ± 86.2 و 5.4 ± 90.1 میلی متر جیوه با دوزهای بالا و دوزهای پایین، به ترتیب. کودک در گزارش ما هورمون

رشد مرزی داشت سطوح در مرکز ما، سطوح هورمون رشد > 10 نانوگرم در دسی لیتر قابل قبول است). با این حال، سطوح او به

طور قابل توجهی برای توضیح افت فشار خون ماژور کم نبود.

خواب‌آلودگی نیز یک عارضه نامطلوب شایع در هنگام استفاده است

کلونیدین، به‌ویژه زمانی که از دوز بالای 0.15 میلی‌گرم بر متر مربع استفاده می‌شود و می‌تواند تا 1 تا 3 ساعت پس از تجویز دوام

داشته باشد [3،6]. هیچ اثری بر گلوکز خون گزارش نشده است، به جز در 1 مطالعه، با این حال آن را به روزه داری طولانی مدت ناشی از خواب آلودگی ناشی از کلونیدین نسبت دادند. علیرغم اینکه خواب‌آلودگی و افت فشار خون نسبتاً شایع هستند، معمولاً گذرا

هستند و تقریباً هرگز جدی نیستند. سایر موارد نامطلوب گزارش شده

اثرات کلونیدین شامل هماچوری، حالت تهوع، استفراغ و هیپوگلیسمی خفیف است.

به ندرت، عوارض جانبی جدی تری از جمله تشنج و برادی کاردی گزارش شده است. Rachmiel و همکاران، 3 کودک از

234 کودک را که تحت تحریک هورمون رشد با استفاده از کلونیدین قرار گرفتند، گزارش کردند. یک دوره از دست دادن کوتاه

هوشیاری و استفراغ، مربوط به کاهش قابل توجه فشار خون بدون هیپوگلیسمی را تجربه کرد. این کودکان در محدوده سنی 8.5 تا

12.5 سال قرار داشتند و همه دوزهای کلونیدین 0.15-0.3 میلی گرم (0.15 میلی گرم بر متر مربع) دریافت کردند. هیچ یک از این

کودکان عواقبی را تجربه نکردند. با این حال، همه در محیط بیمارستان برای 4-6 ساعت پس از قسمت مشاهده شدند. هیچ موردی

گزارش نشد که نیاز به حمایت قلبی یا احیا داشته باشد.

آرژنین می تواند فشار خون را کاهش دهد زیرا فراهمی زیستی اکسید نیتریک را افزایش می دهد. با این حال، هیچ موردی از

 کودکان گزارش نشده است ایجاد افت فشار خون پس از تجویز آرژنین تاکنون، به جز در موارد آنافیلاکسی. مرگ و میر ناشی از

مصرف بیش از حد آرژنین نیز گزارش شده است. می توان در نظر گرفت که ترکیب کلونیدین و آرژنین اثر هم افزایی بر فشار خون

 بیمار ما داشته است.

ممکن است فروپاشی ناگهانی قلبی عروقی کودک را توضیح دهد. در نتیجه، کلونیدین و آرژنین به طور کلی تحریک کننده ایمن هستند

عوامل، اما عوارض جدی تهدید کننده زندگی ممکن است رخ دهد. یک مشت ازمواردی در سرتاسر جهان از دست دادن هوشیاری را

گزارش کرده اند، اما هیچکدام به احیای قلبی ریوی نیاز نداشته اند. با این وجود، چنین عارضه جانبی خطرناکی را نباید ساده گرفت.

هنگام انجام تحریک هورمون رشد باید توجه دقیق و اقدامات احتیاطی انجام شود که اهمیت مشاهده دقیق در طول آزمایش را بیشتر

نشان می دهد.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

منابع:

[1] Al Khalifah R, Moisan L, Bui H. The shortened combined clonidine and arginine test
for growth hormone deficiency is practical and specific: a diagnostic accuracy study.
J Pediatr Endocrinol 2016;29(3).
[2] Carrillo AA, Bao O. Hormonal dynamic tests and genetic tests used in pediatric endocrinology. Pediatr. Endocrinol. 2006;2(5):787.
[3] Menon PSN, Gupta P. Karmarkar MG High and low dose clonidine tests for the diagnosis of growth hormone deficiency. Indian Pediatr 1994;31(2):145–51.
[4] Borges MF, Teixeira FCC, Feltrin AK, Ribeiro KA, Nascentes GAN, Resende EAMR,
et al. Clonidine-stimulated growth hormone concentrations (cut-off values) measured
by immunochemiluminescent assay (ICMA) in children and adolescents with short
stature. Clinics 2016;71(4):226.
[5] Gil-Ad I, Topper E, Laron Z. Oral clonidine as a growth hormone stimulation test.
Lancet 1979;314(8137):278–80.
[6] Lanes R, Hurtado E. Oral clonidine — an effective growth hormone-releasing agent in
prepubertal subjects. J Pediatr 1982;100(5):710–4.
[7] Huang C, Banerjee K, Sochett E, Perlman K, Wherrett D, Daneman D. Hypoglycemia
associated with clonidine testing for growth hormone deficiency. J Pediatr
2001;139(2):323–4.
[8] Scaramuzza A, Torresani P, Arisi D, Rossoni R. Seizure following clonidine test for
growth hormone reserve (unusual presentation of benign partial epilepsy). J Pediatr
Endocrinol 2000;13(4):451–2.
[9] Rachmiel M, Johnson T, Daneman D. Clonidine ingestion in children is not uneventful. J Pediatr 2006;148(6):850.
[10] Vasdev S, Gill V. The antihypertensive effect of arginine. Int J Angiol
2008;17(1):7–22.